česky | english

Léčba hormonálně refrakterního karcinomu prostaty

Zdravotnické noviny, 25.9.2008

Autoři:

doc. MUDr. Marko Babjuk, CSc.
Urologická klinika 1. LF UK a VFN, Praha

doc. RNDr. Ladislav Dušek, Ph. D.
Institut biostatistiky a analýz, MU, Brno

Péče o pacienty s hormonálně refrakterním karcinomem prostaty (HRPC) představuje závažný medicínský problém. Léčebné možnosti jsou omezené a teprve poslední roky přinesly nemocným šanci na prodloužení přežití v podobě nových režimů cytostatické terapie. Nedílnou součástí péče však musí být i léčba bolesti, prevence a terapie kostních komplikací, respektive komplikací urologických, jako jsou mikční potíže, hematurie nebo městnání v horních močových cestách. Účinná pomoc není možná bez úzké spolupráce urologa, radioterapeuta a onkologa.


Přes řadu nových terapeutických možností zůstává pokročilý karcinom prostaty nevyléčitelným onemocněním. Většina těchto nádorů je citlivá na hormonální léčbu, která představuje již více než 50 let první a nejdůležitější terapeutický krok. Hormonální léčba je vysoce efektivní, přináší významný pokles hladiny PSA, vymizení případných skeletových bolestí a někdy i radiologických známek kostních metastáz. Prakticky ve všech případech však časem ztrácí účinnost a nádor přechází do hormonálně refrakterního stadia, které je charakteristické pokračujícím růstem přes aplikovanou hormonální terapii.

Tuto fázi onemocnění označujeme jako hormonálně refrakterní karcinom prostaty (HRPC – hormon refractory prostate cancer). Interval od zahájení hormonální léčby do vzniku HRPC se v individuálních případech výrazně liší a pohybuje se od několika měsíců do několika let, průměrně je odhadován na 18–24 měsíců. Prognóza pacientů, u kterých nádor přejde do hormonálně refrakterního stadia, je obvykle špatná, když jejich průměrná doba přežití nepřesahuje 6–12 měsíců.

Péče o pacienty s HRPC představuje závažný medicínský problém. Léčebné možnosti jsou omezené a teprve poslední roky přinesly nemocným šanci na prodloužení přežití v podobě nových režimů cytostatické terapie. Nedílnou součástí péče však musí být i léčba bolesti, prevence a terapie kostních komplikací, respektive komplikací urologických, jako jsou mikční potíže, hematurie nebo městnání v horních močových cestách. Účinná pomoc není možná bez úzké spolupráce urologa, radioterapeuta a onkologa.

Vznik a definice HRPC

Za normální situace je přežití buněk zdravé tkáně i karcinomu prostaty závislé na přítomnosti androgenního receptoru, na který se váže dihydrotestosteron a aktivuje tak příslušné buněčné procesy. Vznik hormonálně refrakterní fáze onemocnění si vysvětlujeme změnami androgenních receptorů, jako je amplifikace nebo mutace, změnami tzv. koaktivátorů receptoru, případně aktivací procesů, které androgenní receptory obcházejí. Výsledkem je situace, kdy je buňka nádoru stimulována k růstu i bez přítomnosti dihydrotestosteronu.

Jedním z předpokladů označení nádoru jako hormonálně refrakterního je vyčerpání všech možností hormonální terapie. Na progresi onemocnění (často se jedná pouze o opětovný vzestup hodnot PSA) v průběhu hormonální léčby (po provedené orchiektomii nebo během léčby LHRH analogy) lze reagovat nasazením tzv. druhé linie hormonální léčby, obvykle v podobě aplikace nesteroidních antiandrogenů. U některých pacientů, kde již byla v minulosti nasazena tzv. totální androgenní blokáda (kombinace orchiektomie nebo LHRH analoga s antiandrogeny), lze zaznamenat příznivou reakci na vysazení antiandrogenů. Tento paradoxní efekt je označován jako „antiandrogen withdrawal“. Je však nutno zdůraznit, že spolehlivost a délka účinku těchto druhotných hormonálních manipulací je limitována.

Podle doporučených postupů schválených Českou urologickou společností (ČUS) i Českou onkologickou společností (ČOS) je hormonálně refrakterní karcinom definován přítomností kostních nebo jiných vzdálených metastáz, kontinuálním nárůstem PSA (tři následné vzestupy hodnot v intervalu minimálně 2 týdnů) při kastračních hladinách testosteronu a minimálně 4 týdny po vysazení antiandrogenů.

Chemoterapie v léčbě HRPC

Systémová chemoterapie karcinomu prostaty byla donedávna považována za prakticky neúčinnou. Špatné zkušenosti potvrdili v roce 1993 Yagoda a Petrylak, kteří shrnuli výsledky léčby u 1000 pacientů z celkem 26 studií. Odpověď na léčbu byla zaznamenána u pouhých 8,7 % pacientů. Odpověď tehdy obvykle spočívala v poklesu hodnot PSA, nebyla však spojena s ovlivněním délky přežití. V 90. letech bylo studováno využití a efektivita mitoxantronu. Dvě publikované studie ukázaly, že kombinace mitoxantronu se steroidy (prednison, hydrokortison) je účinnější při snižování bolesti než samotné podání steroidů. Ani tyto studie však neprokázaly vliv na délku přežití.

Určitým zlomem se staly dvě studie fáze III publikované v roce 2004, které shodně prokázaly prodloužení přežití u pacientů léčených taxany. Studie TAX 327 srovnávala kombinaci docetaxelu a prednisonu s kombinací mitoxantronu a prednisonu u celkem 1006 nemocných. U pacientů léčených docetaxelem byl zaznamenán výraznější pokles PSA a snížení bolesti, ale hlavně i prodloužení přežití průměrně o 3 měsíce.

Druhá studie s označením SWOG 99-16 se zaměřila na srovnání kombinace docetaxelu a estramustinu proti kombinaci mitoxantronu a prednisonu. Studie, do které bylo zařazeno 770 mužů, prokázala prodloužení přežití průměrně o 1,9 měsíce v rameni léčeném docetaxelem a estramustinem. Zařazení estramustinu do studovaného režimu však vedlo ke zvýšení gastrointestinální a kardiovaskulární toxicity.

V současné době je za léčbu první řady považována kombinace docetaxelu a prednisonu. Je samozřejmě diskutována i otázka, zda několikaměsíční prodloužení života skutečně vyváží vedlejší účinky způsobené potenciálně toxickou chemoterapií. U symptomatických pacientů je možno zvážit nasazení mitoxantronu, u kterého bylo prokázáno ovlivnění bolesti. Efekt dříve často podávaného estramustinfosfátu v monoterapii není jednoznačně prokázán, a měl by proto být spíše rezervován do druhé linie léčby. Limitací je i jeho výrazná gastrointestinální a kardiopulmonální toxicita.

Které pacienty je třeba léčit a kdy zahájit cytostatickou léčbu?

Rozhodnutí, zda zahájit chemoterapii ihned po vzniku hormonálně refrakterního onemocnění, či zda čekat až do vzniku jasných klinických symptomů, je často diskutováno. Hlavním argumentem pro odloženou léčbu jsou vedlejší účinky chemoterapie, které nepříznivě ovlivňují kvalitu pacientova života. Roli zde hrají prognostické faktory, jež byly definovány na základě analýzy výsledků studie TAX 327. Muži s jaterními metastázami, s mnohočetnými metastázami, s progresí metastatických ložisek, s vysokou iniciální hodnotou PSA (nad 114 ng/ml) a s rychlým nárůstem hodnot PSA mají špatnou prognózu.

S nasazením chemoterapie bychom u nich neměli čekat do vzniku symptomů, zvláště jsou-li v celkově dobrém stavu. Naproti tomu u starých asymptomatických nemocných se stabilním onemocněním je obvykle preferována aktuální kvalita života a oddálení léčby je opodstatněné. K dispozici je v současné době i nomogram vycházející z výše zmíněných faktorů, který umožňuje předpověď pravděpodobnosti 1-, 2- a 5letého přežití a usnadňuje tak konkrétní rozhodnutí.

Další opatření

Léčba symptomatického nemocného nemůže spočívat v pouhé aplikaci chemoterapie. Významný je multidisciplinární přístup vedoucí k eliminaci bolesti a optimalizaci kvality života. Pravidlem by měla být účinná analgetická terapie a nasazení bisfosfonátů, konkrétně kyseliny zoledronové, která snižuje riziko skeletových komplikací a u které byl nově prokázán i protinádorový účinek. Možností je i analgetická radioterapie nejvýznamnějších ložisek. Součástí péče je i ovlivnění případných urologických komplikací, jako je obstrukce ureterů nebo hematurie.

Nové možnosti léčby a budoucí perspektivy

Přes prokázanou efektivitu docetaxelu a možnost prodloužení přežití není chemoterapie zázračnou léčbou, která by zásadním způsobem měnila špatnou prognózu pacientů s HRPC. V současné době probíhá nebo je připravována řada studií fáze III ověřujících účinnosti řady dalších látek a terapeutických principů. Jen namátkou lze uvést preparáty cíleně ovlivňující angiogenezi (bevacizumab), produkci androgenů (abiraterone), růstové faktory (gefitinib) nebo agens zaměřená na ovlivnění buněčného cyklu (oblimersen).

Aktuálním úkolem v ČR je v současné době dosažení optimální spolupráce mezi specialisty jednotlivých oborů, zvláště mezi urology a klinickými onkology. Pro dosažení tohoto cíle byl v letošním roce zahájen projekt UJO (Urology Joins Oncology), který je koncipován jako klinický registr pro neintervenční sledování pacientů s HRPC v ČR. Projekt je vybaven on-line dostupným informačním systémem, u něhož je zajištěna centrální správa dat a navazující informační servis.

Výsledná databáze umožní hodnocení rizikových a prognostických faktorů a zavede referenční sledování diagnostických a léčebných postupů. Projekt posílí vzájemnou komunikaci klinických pracovišť, která jsou zapojena do léčby karcinomu prostaty v ČR, a přispěje k implementaci elektronické dokumentace pacientů s touto diagnózou. Základní informace o projektu lze nalézt na portálu http://ujo.registry.cz.